乙肝抗病毒护肝的药物首选(乙肝抗病毒的药对肝脏的损伤)
在意大利米兰举行的一场2022年丁肝治疗科学会议上(欧洲时间2022年10月6至7日),Replicor公司展示了管道内乙肝、乙肝合并丁肝感染在研新药 REP2139 最新数据。REP2139是一种核酸聚合物(NAP),也将其称为乙肝表面抗原抑制剂。本届会议上展示了 REP2139 具有广谱抗炎症性.
在意大利米兰举行的一场2022年丁肝治疗科学会议上(欧洲时间2022年10月6至7日),Replicor公司展示了管道内乙肝、乙肝合并丁肝感染在研新药 REP2139 最新数据。REP2139是一种核酸聚合物(NAP),也将其称为乙肝表面抗原抑制剂。本届会议上展示了 REP2139 具有广谱抗炎症性能,除观察到抗病毒作用外,还具有保护肝脏能力。
乙肝/丁肝在研新药REP2139,揭示抗炎特性,还有保护肝脏能力
REP2139是一种作用机理以阻断HBV亚病毒颗粒的组装和分泌的核酸聚合物。在本届会议上,Replicor公司介绍,REP2139可实现较高比例的乙肝表面抗原(HBsAg)丢失,当与 TDF 和 pegIFN 组合使用时,导致宿主介导的转氨酶耀斑普遍发生,以及HBV和HDV的高功能性治愈率。在这些转氨酶耀斑期间,耐受性普遍良好,不论其程度和持续时间,这提示 REP2139 具有额外的肝保护力。
(A) nap的结合界面显示亲水性(蓝色)和疏水性(红色)特征。(B) FP结合实验中使用的荧光NAP类似物,来自科学会议
NAP的标志蛋白相互作用结构域是简单的两亲阿尔法螺旋结构域(上图A)。这些结构域在各种病毒感染(通过1型病毒蛋白)、朊病毒疾病(通过朊病毒蛋白)、抑制HBV亚病毒粒子组装(通过DNAJB12)和HDV复制(通过HDAg)中具有广谱抗感染活性。类似的结构域,涉及多种细胞因子和趋化因子的二聚(和活性)。评估NAP与多种细胞因子和趋化因子的相互作用。
本研究使用一系列 CY3 标记的NAP原型化合物(图B),通过荧光偏振(FP)评估 NAP 与纯化的重组人细胞因子的溶液相互作用(图B),用以识别大小依赖的两性相互作用。这种 FP 相互作用实验,已被验证用于预测 NAP 在多种体内动物模型与 人类 HBV/HDV 感染的生化活性。
通过荧光偏振监测NAP与多种人类重组细胞因子和趋化因子的相互作用(REP 2006),来自本科学会议
研究结果:观察到退化的 40mer NAP REP2006原型与多种细胞因子的相互作用,其中IL1β、IL4、IL6、IL8、IL13、IL23和CCL2、5和11的相互作用最强(上图)。
NAP与IL4的相互作用表现出尺寸依赖(A)和疏水依赖(B)的结合特性
这些细胞因子的相互作用依赖于大小(上图),较长的 NAP 表现出较强的结合与序列独立性,与退化的(REP 2006)和聚C (REP 2031) NAP观察到的类似相互作用。相互作用依赖于磷酸化的存在(诱导疏水性所需,但不会因 2'O甲基核糖修饰的存在而改变(见于REP 2139)。
NAP与IL23的相互作用表现出尺寸依赖(A)和疏水依赖的结合特性,来自本科学会议
研究结论:oNAPs(包括REP2139)与多种促炎细胞因子相互作用,与之前观察到的其他靶蛋白(HDAg和DNAJB12)具有类似的疏水相互作用。这些细胞因子的相互作用可能会阻止这些细胞因子激活受体。
在治疗过程中,REP2139在肝脏的积累可能会建立一种肝保护缓冲液,保护肝脏免受伴随宿主介导的转氨酶发作(耀斑)的促炎活性影响。这些潜在的肝保护作用,也在代偿与失代偿性肝硬化的 NAP 和相关 pegIFN 治疗的安全性中发挥作用!
来自Replicor公司的Andrew Vaillant博士点评:在NAP治疗期间,我们更关注宿主介导的转氨酶发作的安全性与耐受性,通过使用 REP2139在联合 pegIFN 期间可能有助提高耐受性,以及在我们之前进行的同情用药中发现的抗病毒反应前受试者腹水迅速逆转表明,REP2139除具有抗病毒作用外,还有保护肝脏的能力。NAP与促炎细胞因子/趋化因子的相互作用表明,随着 REP2139 在肝脏中积累,其具有抗炎活性,这与临床结果观察一致。
核酸聚合物(NAP)的靶点相互作用通过一种独特的药物界面发生,之前被证明存在于1型病毒蛋白、HDAg和最近发现的HSP40伴侣DNAJB12中,DNAJB12对SVP组装至关重要。类似的靶界面也存在于各种促炎性细胞因子和趋化因子中,它们驱动与这些分子的高亲和力NAP相互作用。
以上是Replicor在最近一次意大利米兰举行的科学会议上揭示了 REP2139 的抗炎特性,以及在宿主介导的转氨酶耀斑过程中的肝保护力的最新研究进展。
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